重症患者侵袭性丝状真菌病诊治面临的挑战
重症患者侵袭性丝状真菌病诊治面临的挑战
目前侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）发病率在全球范围内呈上升趋势，重症监护病房（intensive care unit，ICU）的重症患者和有结构性肺部疾病或合并呼吸道病毒感染的患者是发生IFD的高危人群［1, 2］。呼吸道流感和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染传染性强，发病率高，并与增加的IFD发病率和病死率密切相关［3］。在这些真菌感染病例中，丝状真菌病占比较高且病死率很高。
一、重症患者丝状真菌病的流行病学与危险因素
丝状真菌病主要由曲霉和毛霉所致，而曲霉病患者占比较高［4］。2022年，世界卫生组织（WHO）发布了真菌病原体清单，强调了对人类健康至关重要或高度重要的真菌，烟曲霉被列入“严重组”，毛霉被列为高度优先级［5, 6］。重症患者中侵袭性曲霉病（IA）发生率约为6.9%，病死率可高达80%［7］。流感相关侵袭性曲霉病（IAPA）的发病率和病死率分别为10%和52%［8］。重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者相关肺曲霉病（CAPA）的发病率和病死率分别为10%和59.2%［9］。
IA的危险因素包括长期中性粒细胞减少症、移植后免疫抑制、既有终末器官疾病（尤其是慢性阻塞性肺疾病和肝硬化）、使用大剂量皮质类固醇、使用T淋巴细胞或B淋巴细胞免疫抑制剂以及遗传性免疫缺陷等［10］。入ICU至IAPA和CAPA诊断的中位时间为3 d和8 d［11］。两者共同的危险因素包括高龄、男性、接受机械通气、使用皮质类固醇治疗、病发前ICU住院时间、使用β-内酰胺酶抑制剂、使用白细胞介素（IL）-6抑制剂（托珠单抗）、中性粒细胞减少症、既往呼吸系统疾病和心血管系统疾病、实体器官移植和血液恶性肿瘤等［8，12］。入ICU前使用泼尼松0.1 mg·kg-1·d-1连续4周以上是IAPA的独立危险因素［13］，但皮质类固醇药物治疗并非CAPA的危险因素［14］。
侵袭性毛霉病的全球发病率为每百万人群0.005~1.7，而ICU中COVID-19相关侵袭性毛霉病（CAM）的发病率高达0.3%~0.8%［15］。CAM的危险因素包括糖尿病、酮症酸中毒、使用皮质类固醇药物及高浓度毛霉孢子暴露等，其中糖尿病是最为常见的危险因素［16］。
当患者发生丝状真菌病时，常需要采取额外的支气管肺泡灌洗、CT检查、机械通气或体外膜肺氧合管理、抗真菌治疗等，大大增加了疾病负担［17］。
二、重症患者侵袭性丝状真菌病的诊断
欧洲癌症治疗研究组/真菌研究组教育和研究共同体（EORTC/MSGERC）于2020年修订和更新了IFD的共识定义［18］，将IFD分为确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible）。其中，确诊IA需要有感染部位的组织病理学证据；临床诊断需患者同时具备宿主因素（免疫缺陷患者）、临床特征和微生物学证据；拟诊患者需满足宿主因素和临床特征。对于重症流感和COVID-19患者，考虑到呼吸系统并发症和出血的风险，通常难以实施肺活检，故很难获得流感和COVID-19相关丝状真菌病患者的组织病理学证据［19］。此外，大部分IAPA和CAPA患者不具备IA诊断标准中列举的宿主因素，如接受同种异体干细胞移植、血液系统恶性肿瘤、严重先天性免疫缺陷等。流感和COVID-19相关丝状真菌病的临床表现也不典型，肺部为最常受累部位，多为急性呼吸窘迫综合征的临床表现，与非真菌性肺部感染的临床表现无明显差异。肺部IA的影像学表现缺乏特异性，较少出现晕轮征、空气新月征及空洞等典型的影像学特征［20］；CAPA患者的影像学表现多种多样，如周围结节、空洞、反向晕轮征、结节实变、磨玻璃影、胸腔积液和肺囊肿等［21］。因此，按照EORTC/MSGERC的诊断标准，临床诊断流感和COVID-19相关丝状真菌病面临诸多困难。
EORTC/MSGERC提出的IFD定义主要针对肿瘤、干细胞或实体器官移植患者，由于大多数ICU患者，包括重症流感和COVID-19患者缺乏诊断IA的宿主因素，该定义可能不适于ICU患者。因此，EORTC/MSGERC ICU工作组于2021年提出了ICU中IA的诊断标准［22］。其中，确诊IA需要有感染部位丝状真菌生长并发组织损伤的明确证据，并至少包括以下1项：（1）对通过针吸或活检取得的标本进行组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检查，检出符合曲霉菌属的菌丝并伴有相关组织损伤的证据［必须通过组织培养或聚合酶链反应（PCR）进一步确认］；（2）从正常无菌部位和临床或影像学表现异常的部位通过无菌操作采集的标本培养出曲霉菌，并与感染性疾病病程进展表现一致。而ICU中IA的临床诊断需要同时满足至少1个宿主因素、至少1个临床/放射学异常表现并与用其他原因无法解释的肺部感染病程一致，以及具有真菌学依据。宿主因素共9项：（1）使用糖皮质激素治疗，剂量相当于泼尼松20 mg/d或更多；（2）定性或定量的中性粒细胞异常（遗传性中性粒细胞缺乏，中性粒细胞计数<0.5×109/L）；（3）慢性呼吸道异常（慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张）；（4）肝硬化失代偿期；（5）在过去90 d内使用公认的免疫抑制剂（如钙调磷酸酶或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、肿瘤坏死因子阻断剂和类似的抗真菌免疫抑制剂）；（6）血液恶性肿瘤/造血干细胞移植；（7）实体器官移植；（8）人类免疫缺陷病毒感染；（9）严重流感或其他严重的病毒性肺炎，如COVID-19。临床/放射学异常表现包括肺部致密、边界清楚的病灶，伴或不伴晕轮征；空气新月征；空洞；楔形、段或叶的实变；支气管镜检查发现气管支气管溃疡、伪膜、结节、斑块或结痂（针对曲霉菌性气管支气管炎）。IA的真菌学证据包括以下两项：（1）细胞学、直接显微镜检查和（或）培养显示下呼吸道标本存在曲霉菌；（2）血浆/血清半乳糖甘露聚糖抗原指数>0.5和（或）支气管肺泡灌洗液（BALF）半乳糖甘露聚糖抗原指数>0.8。
书籍广告
尽管临床上诊断困难，呼吸道病毒感染出现以下情况需考虑患者合并IFD的可能：（1）发病伊始即表现为重症；（2）连续抗病毒治疗3~5 d后病情仍未见好转，或短暂好转又恶化；（3）实验室检验结果与单纯病毒感染不符或确诊为真菌感染；（4）影像学提示真菌感染［23］。在临床怀疑真菌感染的前提下，需要根据实际情况选择真菌镜检、培养以及血清学、组织病理学、分子生物学等检测手段，尽快诊断。
血浆/血清和（或）BALF半乳甘露聚糖试验仍是检测曲霉病的主要血清学/组织液诊断方法；因毛霉细胞壁不含有半乳甘露聚糖成分，半乳甘露聚糖试验不能用于检测毛霉病。一般来说，BALF的半乳甘露聚糖试验阳性率高于血清［24, 25］。
实时PCR及高通量测序的方法已初步显示出其在灵敏度和特异度等方面的优势［26］。在呼吸道感染早期，尽可能在起病5 d内（最好在起病48 h内），采用PCR技术检测可能的病原体核酸，对于上述检测完成后仍不能确定原因且病情有加重趋势的呼吸道感染患者，应考虑对气道分泌物进行宏基因二代测序（mNGS）［23］。
目前还没有可用于毛霉病诊断的生物标志物，但在强烈怀疑肺部IFD的患者中，若GM试验、1，3-β-D-葡聚糖和曲霉特异性PCR结果反复阴性可能提示肺部毛霉病［27］，BALF中GM试验和1，3-β-D-葡聚糖双阴性诊断毛霉病的敏感性可达94%［28］。
书籍广告
三、及时治疗并选择正确的起始抗真菌药物
对于IFD患者，延迟给予抗真菌药物治疗可能导致患者预后不良［29］。最常用的抗丝状真菌药物为广谱三唑类和两性霉素B类药物。药物选择应考虑多方面的因素，包括抗真菌谱、耐药情况、药物疗效、药物相互作用、治疗药物浓度监测、药物安全性等。例如，伏立康唑和抗病毒药物瑞德西韦之间存在相互作用，增加了神经和肝毒性风险，需要进行治疗药物浓度监测［30, 31, 32, 33, 34, 35］。两性霉素B及其脂质制剂与抗病毒药物无明显药物交互作用，且两性霉素B及其脂质制剂在肾功能损伤或透析患者中使用时无需调整剂量［35］，其中两性霉素B脂质体的安全性更佳［36］。当怀疑或证实唑类耐药曲霉感染，或考虑存在与唑类药物相关的严重药物相互作用时，可优先考虑选择两性霉素B脂质体，两性霉素B脱氧胆酸盐因其安全性问题已被多个指南不推荐［27, 28，37, 38, 39, 40, 41］。有研究显示，ICU患者预防性雾化吸入两性霉素B脂质体后，能有效预防CAPA［42］。尽早开始两性霉素B类药物治疗并进行积极地外科清创术可降低CAM患者的病死率［43, 44, 45］。
书籍广告
美国感染性疾病学会（IDSA）、欧洲白血病感染联合会（ECIL）、欧洲临床微生物和感染性疾病学会（ESCMID）、欧洲医学真菌学联盟（ECMM）、欧洲呼吸学会（ERS）、印度专家共识等多个国家或国际组织的相关指南对曲霉病及毛霉病的治疗进行了推荐［27, 28，38, 39, 40, 41］。各类药物临床特性和指南推荐情况见表1。
书籍广告
重症患者丝状真菌病并不少见，且发病隐匿，病死率高。目前的病原体检测技术和诊断方法仍不能有效区分感染和定植，诊断难度较大。因此，需要进一步研究新的标志物和检测方法来辅助诊断。流感疫苗可降低高危人群中IA的发生风险［46］，疫苗接种也许会降低病毒感染引发的丝状真菌病。尽管目前有一些可供选择的抗丝状真菌病药物，但疗效欠佳，总体病死率超过60%。总之，重症患者丝状真菌病的诊治面临诸多挑战，临床医师应在重症患者，尤其是流感和COVID-19高危患者中筛查丝状真菌病，力争早诊断和早治疗，以期改善患者的生存率。
引用：郑悦, 李文雄. 重症患者侵袭性丝状真菌病诊治面临的挑战[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(39): 3077-3082.
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测